Die Handlung spielt um 1830 in der fiktiven mittelenglischen Kleinstadt Middlemarch, die Züge von Eliots Heimatstadt Coventry trägt, und auf einem halben Dutzend umliegender Landgüter. Der wichtigste der städtischen Protagonisten ist der junge Arzt Tertius Lydgate, der ehrenamtlich in einem neuen Hospital arbeitet. Mit seinen medizinischen Methoden stößt er bald auf den Widerstand der eingesessenen Ärzte; aber was ihn wirklich fast alle Kraft kostet, ist der schon bald nach seiner Hochzeit beginnende Ehekrieg mit Rosamond. Seine wachsende Verschuldung infolge des aufwendigen Lebensstils, und die Verwicklung Lydgates in einen Fall von Erbschleicherei kosten ihn den Ruf und das junge Paar alle Aussichten, in dieser Stadt jemals wieder akzeptiert zu werden. Die wichtigste Protagonistin aus dem Milieu der reichen Landbesitzer ist die 19-jährige Dorothea Brooke, die mit ihrer Naivität und emphatischer Religiosität, gepaart mit Bildungswillen sowie sozialer Verantwortung ebenfalls nicht in die Traditionen von Middlemarch paßt. Sie schwärmt für einen mageren und blassen Gelehrten um die fünfzig, der seiner schwachen Augen wegen eine Vorleserin und seiner schwachen Gesundheit wegen eine Frau mit aufopferungsvoller Zuneigung sucht. Dorotheas Hoffnung auf eine Bildungsehe erfüllen sich nicht. Auch emotional scheitert diese Verbindung und nur durch den baldigen Tod des Ehemanns wird Dorothea zu neuem Glück befreit. Aber sie muß für einen neuen Anfang mit ihrem zweiten Ehemann genau wie Lydgate das Provinzstädtchen verlassen, das allen unkonventionellen Charakteren keine Perspektiven bietet.

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